聚乙二醇技术工艺发展趋势分析

第一节 产品技术发展现状

1、聚乙二醇PEG200-6000系列生产新技术

该技术吸取了国外最新技术成果,采用了ZD-Ⅲ新型聚合催化剂,在国内尚属首创。它具有产品色泽好,分子量分布窄,内在质量高。并适用于一般的聚醚生产装置。

1）应用范围

该系列产品在日常生活和各个工业领域中应用极为广泛。例如:在食品行业中用作食用片剂的粘料、涂料、增塑剂和润湿剂；在药品和化妆品中（包括洗液、雪花膏、油膏、片剂)用作基料、涂料、载体和偶联剂等；在金属挤压、拉伸和其它成型加工中用作润滑剂；在橡胶工业中用作脱模剂等；在化纤、纺织工业中广泛用作浆料、润滑剂、整理剂和抗静电剂；在木材加工中用作处理剂等。此外，他们还是非离子表面活性剂的重要中间体。

2）生产及使用条件（含环保要求）

原料:环氧乙烷、乙二醇、ZD催化剂。

150m２防爆车间；30名工人；蒸气、氮气作能源；总投资:140万元；流动资金:100万元。

3）技术特性

反应条件温和,生产周期短以及后处理简单等特点

2、新PEG技术可将大分子药物制成口服制剂

NOBEX公司关于利用PEG聚合物将目前需要注射的药物转化为口服制剂的技术被授予2项美国专利。该公司目前正利用此项技术和印度的一家生物技术公司Biocon合作开发口服胰岛素产品。

该技术尤其适用于多肽类药物，同时也适用于小分子药物。据公司介绍，该技术并不局限于口服制剂。有研究表明，它还能够提高注射剂、吸入剂和经皮制剂的给药。

授予的第一项专利(专利号为6,815,530)覆盖了小分子量PEG聚合物。在这些聚合物中，所有的PEG分子分子量相同。专利保护了作为单一组分的单分散PEG聚合物，以及与其他NOBEX在利用微烷基PEG化技术修饰药物时所采用的化合物如烷基和脂肪酸等联用的PEG聚合物。

第二项专利(专利号为6,835,802)覆盖了生产单分散PEG聚合物和微烷基PEG寡聚体组分的合成方法。

NOBEX公司通过化学的方法将小的纯寡聚体偶联到多肽上一个或多个选择位点，从而得到一个新的适合于口服给药的分子实体。新分子实体的某些特征如稳定性、对酶的抗性以及药物的吸收得到了改善，在血液中的半衰期也得以延长。

第二节 产品工艺特点或流程

工业上制取聚乙二醇普遍采用的方法有二种：环氧乙烷与水作用，直接水合得到；另一种是由环氧乙烷与乙二醇反应得到，在合成过程中易发生缩合、重缩合以及氧化等副产物，其产物大都是一些具有双键结构的烯、醛、酸以及无机盐，这些副产物中需要检测其所含物质的量才能进一步进行。

第三节 国内外技术未来发展趋势分析

1、对蛋白药物修饰的研究及应用进展。

蛋白药物的聚乙二醇(PEG)修饰已卓有成效，国际知名的制药公司已经或正在积极推进蛋白药物的聚乙二醇(PEG)修饰，1991年第一种用聚乙二醇(PEG)修饰的蛋白药物PEG-ADA被FDA批准上市，近几年上市的有PEG-干扰素、PEG-GSF、PEG-生长抑素。目前处于临床前研究的PEG修饰的蛋白药物有几十种，处于临床实验的有：超氧化物歧化酶（即将上市，Enzon公司）、白介素-2（Ⅱ期，Chiron公司）、水蛭素（Ⅱ期，BASFAG公司）、抗-TNFα抗体片段（Ⅲ期，Pharmacia公司）、牛血红蛋白（Ⅰ期，Enzon公司）、抗-PDGF抗体片段（Ⅱ期，Celltech公司）

2、肽类化合物聚乙二醇(PEG)修饰的研究进展。

肽类化合物聚乙二醇(PEG)修饰的研究晚于蛋白质的相关研究，近年来也取得了一些进展，如畦降钙素、表皮生长因子的聚乙二醇(PEG)修饰产物的半衰期和生物活性显著高于原型药物。尤其是肽类化合物在聚乙二醇定点修饰方面较蛋白质更易于实现。在肽类化合物的聚乙二醇(PEG)修饰研究中应用最普遍的是mPEG，先在mPEG的末端引入羧基、氨基或其它活性基团，或者制备经mPEG修饰的氨基酸衍生物，再利用固相或液相法将其偶联到肽序列中去，实现对多肽的N端，C端及某些氨基酸侧链的聚乙二醇化修饰。

3、聚乙二醇(PEG)修饰脂质体。聚乙二醇(PEG)修饰后的阿霉素脂质体较原型药物相比：降低了心脏毒性，增强了病人的耐受性，在体内发挥控释和靶向药物的作用

4、聚乙二醇(PEG)修饰有机小分子药物。

聚乙二醇(PEG)修饰的喜树碱已进入Ⅰ期临床试验，适当的聚乙二醇(PEG)修饰后的紫杉醇较修饰前有更好的治疗效果、溶解性、选择性和半衰期。



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