氨基糖苷类药技术工艺发展趋势分析

第一节 产品技术发展现状

自1944年Waksman等报道了链霉菌产生的链霉素以来，已报道的天然和半合成氨基糖苷类抗生素的总数已超过3000种，其中微生物产生的天然氨基糖苷类抗生素有近200种。

氨基糖苷类抗生素又称氨基糖苷-氨基环醇类抗生素。按照抗菌特点、结构特点及发现与合成先后次序，可将氨基糖苷类抗生素划分为以下三代：第一代以卡那霉素为代表，包括链霉素、阿泊拉霉素、新霉素（NM）、巴龙霉素（PM）、核糖霉素（RM）、利维霉素等，以结构中含有完全羟基化的氨基糖与氨基环乙醇相结合、不抗绿脓杆菌为共同特点。第二代以庆大霉素为代表，它们包括：小诺霉素（NCR）、强壮霉素（阿司米星）、司他霉素等。结构中含有脱氧氨基糖及对绿脓杆菌有抑杀能力为第二代品种的共同特征。此类药物抗菌谱更广，对第一代品种无效的假单孢菌和部分耐药菌也有较强的抑杀作用。第三代以奈替米星（NTL）为代表，全系1-N-（2-DOS）取代的半合成衍生物。目前应用的品种按结构分有两种基本类型：一类是2-羟基-4-氨基丁酞基（HAB）取代的产物，包括丁胺卡那霉素、阿贝卡星（ABK）、1-N-（2-羟基-4-脒基/胍基）卡那霉素A、B及它们的脱氧衍生物等；另一类是1-氨基取代的半合成产品，如：奈替米星、依替米星等。

第二节 产品工艺特点或流程

氨基糖苷类抗生素对于细菌的作用主要是抑制细菌蛋白质的合成，作用点在细胞30S核糖体亚单位的16SrRNA解码区的A部位。研究表明，此类药物可影响细菌蛋白质合成的全过程，妨碍初始复合物的合成，诱导细菌合成错误蛋白以及阻抑已合成蛋白的释放，从而导致细菌死亡。

氨基糖苷类抗生素在敏感菌体内的积蓄是通过一系列复杂的步骤来完成的，包括需氧条件下的主动转动系统，故此类药物对厌氧菌无作用，在天然抗生素的结构修饰中一般采用化学方法：半合成法简便易行，但结构可变的幅度有一定限制；全合成法虽可大幅度改变结构，组合化学法便于高通量筛选，但路线较长，对工艺条件要求严格，所产生的异构体、相关杂质多而复杂，用到大量有机溶剂，产品纯化精制比较困难，具有相当大的难度；近年还有采用添加前体的生物合成与生物转化等方法，以及采用基因工程、细胞工程以及组合生物合成等生物学方法。在天然抗生素的结构修饰方法中，半合成法仍占主导地位。尤其在我国目前的注册申报中基本都采用的是半合成方法。

抗生素的半合成制备工艺同一般化学药的化学合成工艺相比，存在一些特殊之处，主要表现在所用天然来源起始物不同于普通的化工产品，在化学结构、组份以及来源等方面都有其独特之处，值得在研发和审评中予以关注。

首先，其起始物为生物发酵产物，与一般的化学合成品相比，具有纯度较差、组份多且复杂的特点，因其组份的化学结构类似，多为同系物，纯化分离较为困难，同样会参与后续的合成反应，导致多种副产物的产生，给中间体的纯化和质量控制以氨基糖苷类半合成抗生素的制备中通常所用起始原料大多结构类似，仅存在微小差别，比如有些起始物生产菌是在庆大霉素发酵菌种基础上进行诱变得到，甚至发酵产物为纯度较高的庆大霉素某一组份。因此，在其合成工艺的评价中，还需关注发酵菌种的来源和鉴定情况，尤其当所用发酵产物并不是获准上市药品时更需引起关注。异帕米星和威替米星的合成起始原料庆大霉素B和威大米星均为微生物发酵制得，且均不是上市原料药，其生产菌和成熟的发酵技术仅为某些机构作掌握，因此，对这类原料的来源不能等同于普通的化工产品，需要提供详细的菌种来源、鉴别及传代稳定性等资料以及起始原料的质量标准（重点说明其组份纯度情况），并分析其它组份杂质经后续合成过程后，可能生成的副产物及其控制措施。

对于氨基糖苷类抗生素异帕米星的合成情况也是如此，以庆大霉素B为母核，与侧链异丝氨酸反应即得本品，庆大霉素B由微生物发酵制得，所用棘孢小单孢菌突变株尚不是产生庆大霉素B的单组分菌种，发酵液中还含庆大霉素C族组分，故需对发酵液进行提取分离，并考虑这些组份参与后续合成反应后，对终产品组份情况的影响，氨基糖苷类抗生素的某些组份具有明显的耳毒性和肾毒性，因此，这些副产物的生物活性和毒性等是研发和审评的关注点。

第三节 国内外技术未来发展趋势分析

氨基糖苷类抗生素具有抗菌谱广、杀菌完全、与ß-内酰胺等抗生素有很好的协同作用、对许多致病菌有抗生素后效应等特点。虽然由于耐药菌的出现，耳、肾毒性以及ß-内酰胺类抗生素的广泛使用而限制了氨基糖苷类抗生素的大量使用，但它们仍然是治疗危及生命的革兰阴性菌严重感染的一类重要药物，在治疗结核病方面也是不可缺少的药物。近来在研究开发抗HIV等抗病毒氨基糖苷类抗生素方面有了新进展。在分子水平上的作用机制、肾毒性的分子药理学和病理学以及耐药菌的耐药机制研究的基础上研究开发氨基糖苷类抗生素已成为这一领域的发展方向。

当前，欧美等发达国家氨基糖苷类抗生素已经很少生产了，氨基糖苷类抗生素主要集中在中国。欧美等发达国家主要研究头孢菌素技术，头孢菌素酶法生产新技术方面则拥有绝对优势。

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