抗癌药物产品技术工艺发展分析

第一节 基本生产技术、工艺或流程

一、抗肿瘤药研究进展肿瘤研究的根本目的是降低死亡率及发病率，降低死亡率主要靠治疗。癌的化学治疗近年来有飞速发展，新抗癌药不断出现。紫杉醇、喜树碱衍生物及维甲类化合物抗肿瘤治疗作用的证实被誉为90年代抗癌药物研究的重大发现。降低发病率主要靠预防，现在已经知道肿瘤是一种特殊的疾病，不仅治疗离不开药物，预防也离不开药物，而且是最有希望的手段之一。这是因为，由正常组织转变为癌一般都经过癌前阶段，而癌前疾病的治疗是癌的药物预防的理想靶点。因此，抗肿瘤药物已不限于传统的细胞毒型药物，癌预防药物的研究与开发已成为有前景的新领域。近年来，随着分子生物学的进步及癌治疗研究的发展，已经证明，癌症是一种多基因疾病，由至少两种以上癌基因经多阶段变化所致。癌细胞生物学研究的进步为癌的预防提供了不少新靶点，开辟了新的领域。如癌细胞的分化诱导及分化治疗，抗癌侵袭及抗癌转移药研究，抑制癌新生血管生成、克服肿瘤耐药及耐药逆转剂研究，单克隆抗体及癌的导向治疗，细胞因子及免疫治疗，癌基因及基因治疗等。

二、针对机理，寻找新抗癌药寻找抗肿瘤药物，自然离不开筛选，而抗肿瘤药物筛选是整个抗肿瘤药物研究过程中非常重要的一环，以往应用的筛选系统只适于随机筛选，比较理想的筛选体系应该是针对机理的筛选系统。以机理为基础的药物筛选包括新近发现的酶靶点，如端粒酶、法尼基蛋白转移酶、氨肽酶－N等，也包括常见的一些靶点，如DNA拓扑异构酶。目前许多实验室都致力于拓扑异构酶抑制剂的设计与研究。细胞骨架微管蛋白是一种比较传统的靶点，干扰微管蛋白聚合或解聚的药物具有抗有丝分裂活性，紫杉醇的问世则重新引起了人们对微管靶点的重视。

三、抗癌药物筛选的特点及趋势科学的发展离不开技术的进步。细胞培养及方法的建立使得病毒学研究有了飞跃的发展；纸层析、纸电泳及凝胶电泳的建立使生物化学的分离研究进入一个新的阶段；放射性同位素示踪方法的出现使医学、生物学发生了革命性的变革；而限制性内切酶的发现、DNA、蛋白及序列分析技术的发展使分子生物学成为世人注目、令人向往的新领域。同样，动物移植性肿瘤的出现及广泛应用使抗癌药的寻找成为可能。而且，近年来还强调采用裸鼠人类肿瘤的异种移植。这样的筛选系统在寻找选择性作用于特定肿瘤尤其是实体瘤的药物方面会起到积极的推动作用。

第二节 新技术研发、应用情况

近年来抗癌药物的发展突飞猛进，新药品种繁多，其中较有意义的药物不少，如干扰核酸合成的氟阿糖腺苷(fludarabine)、二氟脱氧胞苷(gemcitabine)；干扰多胺合成的氟甲鸟氨酸；干扰微管蛋白合成的异长春花碱(Navelbine)、紫杉醇(taxol)、紫杉特尔(taxotere)；DNA嵌入剂的蒽吡唑类(anthrapyrazole)；拓扑异构酶Ⅰ抑制剂的依林特肯(irinotecan)及拓扑特肯(topotecan)；新的铂类如草酸铂、四氯铂、增尼铂、思洛铂、乐铂等。有些药物已在Ⅱ期临床试用，证明有效；有些正在Ⅰ期临床试验。还有其他类型的药物如细胞分化诱导剂全反式维甲酸(ATRA)及六甲撑双乙酰胺(HMBA)和蛋白激酶C(PKC)抑制剂如苔藓虫素等正在发展中。

第三节 技术开发热点、难点分析

1、开发靶向药物成为了抗癌药物的研究热点

肿瘤的发生、发展与细胞增殖、凋亡等信号转导通路中某一个环节异常密切相关，在信号转导途径中，最重要的一类分子就是蛋白质酪氨酸激酶，针对酪氨酸激酶开发靶向药物成为了抗癌药物的研究热点之一。靶向抗癌药物就是针对分子靶点的抗癌药物，这类药物的针对性强，效果显著，就好像击靶一样。靶向药物的出现充分证明了以分子为靶点治疗肿瘤的巨大潜力，这类药物改变了传统化疗药物对所有快速分裂的细胞全面打击的方式，针对肿瘤细胞的基因突变或基因表达异常进行治疗。随着后基因组时代的到来，人们对基因及其功能的认识也逐渐深入，很多疾病在分子水平上的发病机制也研究得越来越清楚，这为靶向药物的研究奠定了良好的基础。除此之外，计算机虚拟筛选、组合化学、高通量筛选都加速了靶向治疗新药研究的进程。在未来的肿瘤治疗发展中，可以预计针对分子靶点的新一代抗肿瘤药物将凭借其特异性与靶向性，在抗癌治疗中发挥重要作用，成为抗癌治疗的主要方向。

2、天然药物抗癌研究成近年来研究热点之一

从天然动植物中寻找低毒、高效的抗癌活性成分是近年来研究的热点之一。传统中药存在许多抗癌有效成分，据统计，我国当前已对药用植物中28个科(属)，3000多种中草药进行了抗癌筛选，其中含有抗癌活性成分的中草药有200种左右。目前，从天然药物分离出的抗癌成分主要有以下几类。

生物碱生物碱是生物体内一类含氮有机化合物的总称，这类化合物大多有显著的生理活性。如喜树碱(简称CPT)是从热带植物喜树的根、皮、茎和种子中分得的生物碱，它在体外对宫颈癌HeLa细胞和白血病L1210细胞显示较强的抗癌活性。依莲洛特伊(Irinotecan)是喜树碱的半合成品，其水溶性优于喜树碱，研究结果显示，其对小鼠S180肉瘤及多种人癌裸鼠移植瘤均有效。拓扑特肯(Topotecan)是又一喜树碱的半合成品，其对P388白血病、Lewis肺癌能有较好的治疗效果，对小鼠结肠癌及网状细胞肉瘤、乳癌、人结肠癌裸鼠移植瘤等也有效。另外，拓扑异构酶Ⅰ抑制剂(RFS-2000)是从喜树中新获得一种抗癌有效成分，治疗胰腺癌也有效果。粉防己碱是从粉防己中提取的，以1∶4000稀释后，对鼻咽癌KB细胞有明显的抑制作用。最近的研究发现粉防己碱对艾氏腹水癌β型及γ型肝癌等瘤株有抑制作用。有的研究人员还发现粉防己碱对小鼠WK256黑色素瘤有抑制作用。双苄基异喹啉生物碱是从三颗针中提取的，其对小鼠W256黑色素瘤有明显抑制作用。三颗针中所含的异汉防己碱对艾氏腹水癌具有抑制作用，三颗针中所含的巴马亭、药根碱、尖刺碱等具有较强的抑癌作用。

黄酮类槲皮素是一种天然的黄酮类化合物，三七、银杏、款冬花、高良姜、侧柏叶、桑寄生等许多中药中均含有此成分。实验发现，槲皮素可抑制白血病癌细胞生长，电镜下可看到凋亡小体的存在，电泳分析DNA片段也证实了细胞凋亡的存在，其诱导凋亡的机制可能与影响蛋白激酶C、cAMP等信号分子有关。还有实验证实，黄芪总黄酮能增强T细胞功能，刺激淋巴细胞功能，并有免疫调节作用，可刺激免疫机制杀伤肿瘤细胞，促进抗癌应答。

挥发油榄香烯是从姜科植物莪术中提取的一种挥发油类的抗癌成分。上世纪80年代，我国研究人员从莪术挥发油中分离得到β-榄香烯，并发现榄香烯对小鼠艾氏腹水癌及大鼠的吉田肉瘤、网织细胞肉瘤、部分实验肉瘤及白血病均有明显的抑制作用，可使癌细胞核酸含量下降、DNA荧光强度增加，从而影响DNA功能。榄香烯除有抑癌作用外，还可改变或增强瘤细胞的免疫原性，从而诱发或促进机体对肿瘤细胞的排斥反应。

多糖类研究发现，含有多糖类化学成分的中药多具有提高机体免疫力的功能。香菇多糖、虫草多糖等对肿瘤细胞的杀伤作用是通过促进机体免疫功能进行的；从担子菌纲云芝菌丝体提取的多糖，对肝癌AH-13细胞和肉瘤S细胞有显著抑制作用。有研究发现，在小鼠移植肿瘤前对小鼠注射多糖，能推迟小鼠纤维瘤的出现，并抑制其生长。另外多糖还能提高机体的免疫作用，由棕色海藻提取到一种多糖，对小鼠S180肉瘤有显著抑制作用。

研究人员从食用海带提取的一种多糖，给小鼠每天腹腔注射20毫克/千克，共用14天，对S180肉瘤抑制率达35％以上。研究人员从天然冬虫夏草提取的一种多糖，对小鼠皮下移植Lewis肺癌的局部生长和自发肺转移，均有明显的抑制作用。研究还发现，冬虫夏草对动物实验性艾氏腹水癌和临床晚期肿瘤有明显抑制生长并能延长患者寿命。从茯苓菌菌丝体提取的多糖部分(PCME)，包括粗多糖PCME-A及精制多糖PCME-F1和H11，可明显抑制小鼠S180肉瘤生长。

有机酸类有研究发现，甘草中的甘草次酸对大鼠移植的骨髓瘤有抑制作用。甘草次酸单铵盐、甘草次酸钠以及甘草次酸的衍生物，对小鼠艾氏腹水癌及肉瘤均有抑制作用，甘草酸能抑制皮下移植的吉田肉瘤，甘草酸、甘草酸苷对小鼠腹水肝癌和小鼠艾氏腹水癌细胞，能产生形态学上的改变。有的研究还显示，给小鼠服用多氧化联苯可致肝癌和肝损害，若同时给予甘草酸则能显示其预防作用，其对用3’-甲基-4-二甲基-氨基偶氮苯，喂养小鼠所致损害和肝癌也有同样作用。

苷类为研究人参皂苷结构与活性之间的关系，研究人员实验检验了人参皂苷对肿瘤坏死因子(FNF)引起的脂肪细胞形态改变的影响，结果显示人参皂苷Rb2、Rc、Rd具有与Rb1同样的活性。含原人参二醇的人参皂苷，对因FNF引起的恶性肿瘤细胞有抑制作用。研究还表明，含人参二醇的人参皂苷可使小鼠腹水型网状细胞肉瘤(ARS)DNA合成抑制率达30％以上。有研究人员发现，绞股蓝皂苷等，以20-40毫克/千克的剂量对患有腹水瘤的小鼠隔日皮下注射，能延长患病小鼠的寿命。研究人员给患有S180肉瘤的小鼠每天服用50毫克/千克的绞股蓝皂苷，连续服用12天，可使肿瘤减少40％。黄芩苷是小柴胡汤中黄芩的有效成分之一，它能有效的抑制拓扑异构酶Ⅱ的活性，抑制3种肝癌细胞系的增殖，能诱导KIM-1细胞发生凋亡。有研究者发现，黄芪皂苷能促进细胞生长代谢，诱导体内抗癌因子的生成，调节机体的免疫功能，增强对骨髓造血机能的刺激和保护，还可促进T淋巴细胞转化，增强大颗粒淋巴细胞(NK细胞)活性，从而产生抗癌和抑癌效应。

其他类紫杉醇被当今世界上公认为广谱、活性最强的抗癌药物，紫杉醇是上世纪由Wain等人从短叶红豆杉的树皮中提取分离出来的二萜类化合物，其抗癌机制在于它能作用于细胞有丝分裂过程中形成纺锤体的微管蛋白，促进微管聚合，因此紫杉醇的抗癌作用与其诱发癌细胞凋亡和阻滞细胞分裂相关。天花粉蛋白是从中药栝蒌的根中分离出的一种蛋白。研究发现，天花粉蛋白与胃癌单抗的交联物可致胃癌实体瘤细胞凋亡，此作用与原癌基因ras表达有关联，如果原癌基因ras高表达则药物不起此作用。日本研究者系川秀治等发现，从中国购买的茜草根的提取物，具有显著的抗小鼠S180肉瘤和P388白血病癌细胞活性，经研究这些结构为环己肽类化合物，对白血病、腹水癌、黑色素瘤、结肠癌、Lewis肺癌细胞均有抑制作用。

第四节 技术未来发展趋势分析

目前多数常见实体瘤如肺癌，肝癌，结肠癌及胰腺癌等还缺乏有效药物，不少抗肿瘤药在临床应用过程中产生耐药性。因此，新型抗肿瘤药物研究势在必行。近年来，随着科学技术的迅猛发展及分子肿瘤学，分子生物学技术的进步，新抗肿瘤药物不断涌现，抗癌药物的研究与开发已进入一个崭新的阶段。

肿瘤研究的根本目的是降低死亡率及发病率，降低死亡率主要靠治疗。癌的化学治疗近年来有飞速发展，新抗癌药不断出现。紫杉醇，喜树碱衍生物及维甲类化合物抗肿瘤治疗作用的证实被誉为90年代抗癌药物研究的重大发现。降低发病率主要靠预防，现在已经知道肿瘤是一种特殊的疾病，不仅治疗离不开药物，预防也离不开药物，而且是最有希望的手段之一。这是因为，由正常组织转变为癌一般都经过癌前阶段，而癌前疾病的治疗是癌的药物预防的理想靶点。因此，抗肿瘤药物已不限于传统的细胞毒型药物，癌预防药物的研究与开发已成为有前景的新领域。近年来，随着分子生物学的进步及癌治疗研究的发展，已经证明，癌症是一种多基因疾病，由至少两种以上癌基因经多阶段变化所致。癌细胞生物学研究的进步为癌的预防提供了不少新靶点，开辟了新的领域。如癌细胞的分化诱导及分化治疗，抗癌侵袭及抗癌转移药研究，抑制癌新生血管生成，克服肿瘤耐药及耐药逆转剂研究，单克隆抗体及癌的导向治疗，细胞因子及免疫治疗，癌基因及基因治疗等。

针对机理，寻找新抗癌药寻找抗肿瘤药物，自然离不开筛选，而抗肿瘤药物筛选是整个抗肿瘤药物研究过程中非常重要的一环，以往应用的筛选系统只适于随机筛选，比较理想的筛选体系应该是针对机理的筛选系统。以机理为基础的药物筛选包括新近发现的酶靶点，如端粒酶，法尼基蛋白转移酶，氨肽酶-N等，也包括常见的一些靶点，如DNA拓扑异构酶。目前许多实验室都致力于拓扑异构酶抑制剂的设计与研究。细胞骨架微管蛋白是一种比较传统的靶点，干扰微管蛋白聚合或解聚的药物具有抗有丝分裂活性，紫杉醇的问世则重新引起了人们对微管靶点的重视。

抗癌药物筛选的特点及趋势：科学的发展离不开技术的进步。细胞培养及方法的建立使得病毒学研究有了飞跃的发展;纸层析，纸电泳及凝胶电泳的建立使生物化学的分离研究进入一个新的阶段;放射性同位素示踪方法的出现使医学，生物学发生了革命性的变革；而限制性内切酶的发现，DNA，蛋白及序列分析技术的发展使分子生物学成为世人注目，令人向往的新领域。同样，动物移植性肿瘤的出现及广泛应用使抗癌药的寻找成为可能。而且，近年来还强调采用裸鼠人类肿瘤的异种移植。这样的筛选系统在寻找选择性作用于特定肿瘤尤其是实体瘤的药物方面会起到积极的推动作用。

近年来抗癌药物的发展突飞猛进，新药品种繁多，其中较有意义的药物不少，如干扰核酸合成的氟阿糖腺苷(fludarabine)，二氟脱氧胞苷(gemcitabine);干扰多胺合成的氟甲鸟氨酸;干扰微管蛋白合成的异长春花碱(Navelbine)，紫杉醇(taxol)，紫杉特尔(taxotere);DNA嵌入剂的蒽吡唑类(anthrapyrazole);拓扑异构酶Ⅰ抑制剂的依林特肯(irinotecan)及拓扑特肯(topotecan);新的铂类如草酸铂，四氯铂，增尼铂，思洛铂，乐铂等。有些药物已在Ⅱ期临床试用，证明有效;有些正在Ⅰ期临床试验。还有其他类型的药物如细胞分化诱导剂全反式维甲酸(ATRA)及六甲撑双乙酰胺(HMBA)和蛋白激酶C(PKC)抑制剂如苔藓虫素等正在发展中。

最近，有关肿瘤发生发展分子机制的研究表明，在恶性肿瘤细胞中，细胞内的各种基本过程是调节失控。这些过程包括:细胞周期的调控，信号传递通路的阻断，细胞凋亡，端粒的稳定性，血管生成以及胞外基质的相互作用等。为了研制出具有特异性的药物，利用最新的肿瘤细胞生物学的新发现，研究者都将注意力转向癌的病因学与病理过程中起作用的特异的分子及生物靶点，如细胞凋亡诱导剂，信号传导阻滞剂，血管生成抑制剂的寻找。

Apoptosis诱导剂。细胞凋亡(Apoptosis)是在基因调控下发生的细胞自杀行为.细胞在各种因素如DNA损伤药物，生长因子撤出等作用下，bcl-2，P53，c-myc，P21，TRAIL等apoptosis调控基因的表达发生改变，同时引起一系列生化变化，如胞内Ca2+水平升高，值下降，pH某些蛋白酶活性增高，最终发生apoptosis，已有越来越多的证据表明apoptosis与肿瘤的发生，发展，治疗及预后密切相关.多种抗肿瘤药物主要通过诱导细胞凋亡而发挥抗肿瘤作用，其效能与其诱导apoptosis的能力密切相关.根据细胞凋亡的分子调控机制，运用基因治疗技术，选择性地诱导肿瘤细胞凋亡，克服抗药性，这方面工作已取得了不少进展.此外，以细胞凋亡调控因子为新的治疗靶点的抗肿瘤研究也得到了许多有意义的结果。

信号传导阻滞剂。目前，研究肿瘤细胞信号传导机制，选择性阻断肿瘤细胞自分泌或旁分泌的的信号传导通路，破坏其自控性生长调节机制，正在成为极具吸引力的研究热点。一方面可以通过阻断生长促进因子或增强生长抑制因子的作用，使肿瘤细胞的生长减慢或停止，另一方面也可以通过促进肿瘤细胞的分化，恢复其正常的生长调节机制(如细胞自杀机制-细胞凋亡，apoptosis)而改变其恶性表型.这两方面的作用均可通过选择性地调变肿瘤细胞信号传导系统的不同组分而达到.这与经典的细胞毒性抗癌药物相比，具有选择性强，毒副作用小，不受细胞产生抗药性的影响等优点，尤其对晚期肿瘤或转移癌可能具有独到的疗效，很有希望成为新一代抗癌药物。因此研究肿瘤细胞信号传导机制具有潜在的应用价值和意义。

血管生成抑制剂。从癌前病变到侵袭，癌发展阶段伴随着血管生成.目前已经阐明新生血管形成的机制，无疑为抗肿瘤药的发现提供了新的靶点，现已明确至少有12种血管生成促进剂和抑制剂，包括:血管内皮生长因子(VEGF)，血管生成剂，angiogenin1，2，aFGF，bFGF，这些因子在许多人，鼠肿瘤及正常组织中均有表达;同时，在肿瘤及正常组织中抗血管生成因子也有表达，这表明血管生成的调控有赖于正，负信号的相对平衡，这种平衡的失调便导致新的血管生成.总之，抗肿瘤药物研究已提高到一个全新的水平.概念，理论思路，认识正在更新，技术方法也在不断进步.我们相信，抗肿瘤药物研究将伴随着分子生物学，分子肿瘤学的进步，针对某些新的靶点，不断研制出一些能降低癌的死亡率及发病率，且具有生物活性高，毒性低等特点的新药。

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