疫苗市场趋势及预测

第一节 疫苗最新研发动态

一、新型疫苗的发展趋势

1、基因工程疫苗

将基因工程用于疫苗生产已经成为生物技术的热点内容之一。基因工程疫苗主要包括人用基因工程疫苗和畜禽基因工程疫苗两大部分。在人用基因工程疫苗方面，除了已上市的基因工程疫苗外，目前有上百种疫苗处于临床前和临床研究中。治疗性基因工程疫苗是近些年研究的重点，并迅速从治疗传染性疾病的研究扩展到非传染性疾病的研究，如治疗性乙肝疫苗、治疗性肿瘤疫苗等。在畜禽基因工程疫苗方面，口蹄疫基因工程疫苗、猪囊虫基因工程疫苗、鸡传染性支气管炎基因工程疫苗等已经进入产业化阶段。北京是我国基因工程疫苗研究和生产基础最雄厚、力量最强的地区之一。在人用基因工程疫苗方面，具有自主知识产权的基因工程乙肝疫苗、霍乱疫苗、痢疾疫苗等都在北京研制成功，处于临床前的基因工程疫苗也有十几种，其中大部分受到国家“863”计划和重大专项计划支持。在畜禽基因工程疫苗方面，诸如鸡球虫基因工程疫苗等一大批优秀成果先后问世。近期产业化重点是：促进现有基因工程疫苗投入生产和扩大生产；支持较成熟的基因工程疫苗完成中试和临床研究获得新药证书；加强重要疫苗研究的技术储备；突破畜禽重大疾病基因工程疫苗研究。我国已经成功研制出了基因工程胃病疫苗。该疫苗是国内外第一个口服幽门螺杆菌疫苗，产品具有完全自主知识产权基因工程疫苗。基因工程疫苗有一下几种类型：

1）基因工程活载体苗应用无病原性或弱毒疫苗株病毒和细菌

例如痘苗病毒、鸡痘病毒、火鸡疤疹病毒、伪狂犬病毒、大哩腺病毒以及卡介苗分枝杆菌和沙门氏菌弱毒疫苗株等作为载体，插入外源性保护基因，构建重组活载休疫苗。由于外源基因已是载体病毒或载体细菌“本身”成分，其所引起的免疫应答，常不低于完整病毒或细菌相应成分引起的免疫强度，而且各成分之间一般不发生相互干扰或排斥现象，又因可以同时插入几个外源基因，一苗防多病，故是当前认为最有开发和应用前景的动物疫苗。以痘苗病毒和腺病毒为载体的狂犬病毒糖蛋白重组疫苗已经作为口服疫苗，成功地用于狐、狼、院熊等野衫娜的狂犬病防制。应用上述载体构建的其它一些重组载体活疫苗也在加紧研究中。国内也成功构建了以鸡痘病毒为载体的新城疫病毒F和HN基因、传染性法氏囊病毒VP2基因、传染性喉气管炎病毒GB基因等的重组疫菌、以火鸡疱疹病毒为载体的马立克病毒GB基因重组疫苗、以大肠杆菌为载体的K88、K99等的二价和三价重组疫苗等等。痘病毒和卡介苗等载体病毒和载体细菌在反复接种时的免疫排斥反应，可能是需要考虑解决的问题

2）基因缺失苗

此方面的研究进展较快。其中伪狂犬病毒TK基因缺失苗已被美国FDA批准进入市场。其中的TK－／8E—等三种基因缺失苗有一个显著特点就是可将其疫苗接种抗体和野毒感染抗体区别开来。这是一个很新颖而且很有发展前途的研究方向。

3）基国工程亚单位苗

在所有基因工程苗研究中，当以此类研究进展最快，取得的实用性成果也最多。它将是在下世纪初期基因工程疫苗中投入市场品种最多的产品．此类制品的最大优势为绝对安全(纯蛋白多肚肽制剂无任何副作用)和易于大规模工业化生产。

4）核酸疫苗(DNA疫苗)及核酶与反义RNA

虽然目前尚处于研究阶段，前景广阔。核酸疫苗——也称基因疫苗，质粒DNA疫苗作为免疫接种的新途径有许多超出结核疫苗的潜在优势，通过基因枪头的传递，免疫DNA被成髓细胞、肌细胞和郎罕细胞吸收。被导入的DNA将保持游离状态一年或一年以上。抗原在细胞质中表达并分泌，通过组织相容性复合性(MHCⅠ)类途径，诱导体液和细胞免疫应答。它的优势在于胞内表达抗原能诱导细胞毒T淋巴细胞(CTL)反应，并且在没有佐剂的情况下，诱导体液免疫。另外，延长抗原的表达能满足增强免疫的需要，DNA技术相对简单，克隆新的抗原十分迅速，并且易于制备和纯化，DNA疫苗十分稳定。目前，对多种感染因子如流感病毒、乙型肝炎病毒、疟疾、支原体等通过DNA接种证实，对动物有免疫应答作用。

5）基因工程定向(或称导向、制导)疫苗

即利用基因工程技术改造某些疫苗(尤其是病毒疫苗)的宿主细胞受体结合(吸附)部位(可称为受体结合毒一简称受体素)的基因．使之适合于同我们预期的动物组织细胞(目的靶组织细胞)相结合。如此起码可达到两大目的：其一可令疫苗迅速聚集到最易产生免疫应答的机体组织一使机体产生最快和最高的免疫应答反应；其二是令原不易在消化道和呼吸道增殖的疫苗毒转向易于在上述部位增殖．以便满足大规模、集约化饲养对易于操作的口服(饮水或混饲)或气雾性群体免疫方式的需求。

6）基因I程亚单位多效复合疫苗将亚单位苗与药物、免疫增强剂、酶、靶细胞导向剂等多种有效成分偶联。从而使其在诱生免疫应答的基础上同时具备防止并发或继发感染、促免疫、靶细胞受体变构及定向等多种功能。

7）基因I程多价或多联活教体疫苗即将同神病原不同亚型的保护性抗原基因或数个异种病原有多个保护性抗原基因置于同一活载体中而制成的一类疫苗。

8）转基因植物疫苗(植物源基因工程亚单位疫苗)

即将目的基因插入可在植物细胞内表达的转移载体，然后将其转入某种植物体内表达。可分为两种类型：一为食入免疫型：即经食入该转基因植物而达免疫之目的。二为亚单位提取型：即利用转基因植物表达再经提取制成基因工程亚单位疫苗。此方面研究始于90年代，即利用转基因植物表达经提取制成基因工程亚单位疫苗。目前仍处于起步阶段。现存有两大技术问题尚未解决：一是表达产物免疫原性过低(只有10％－50％的受试者产生粘膜抗体阳性反应)；二是目的基因表达产物表达量过低(仅有0.01％—0.37％)。此类探索为研制易于进行群体免疫的新型疫苗开辟了一条全新的跨学科的颇具创造性的好思路。通过这条思路首次将动物疫苗研究与植物学联系在一起

9）转基因动物疫苗(动物源基因工程亚单位疫苗)

即将目的基因导入动物的受精卵——发育成熟——以表达的目的基因产生作为疫苗。对此种转基因动物变休为“生物反应器”。这种方法的优点是：一对表达产物不必进行化学修饰;二可表达分子量较大的蛋白质分子;三可稳定遗传，能长期大量生产。目前此类研究亦处于起步阶段，尚有许多技术问题亟待解决。

2、合成肽疫苗和抗独特型抗体疫苗正处于研究探索阶段

前者为以化学合成法制造疫苗(有效抗原保护性成分)提供了可能。后者以新颖的“抗原内影像”机理，模拟抗原产生免疫应答，可用于某些传染病、寄生虫病、肿瘤病以及自身免疫病的治疗是一个新的疫苗研究方向。

3、特异化疫苗

由于技术的进步已使疫苗所针对的领域有了很大的扩展，首先，疫苗不再局限与仅针对某一种特定传染病的预防，而已经可以在一个单一的剂量中，包含针对两种或两种以上特定传染病的疫苗，它们的形式可能相同，也可能不同。其次，疫苗不仅仅局限于预防传染病，还可以在传染病的治疗中发挥作用，其次对一些非传染性疾病发挥作用。这一进展使疫苗作为预防传染病的专用制品的概念发生了重要的变化，成为一种具有预防与治疗作用的生物制品。再者，疫苗的使用还开辟了一些新的应用领域，例如在人工避孕方面，疫苗的原理也得到了充分应用。在这些方面的分析与研究，更进一步地使疫苗与人类健康，乃至生理健康的活动结合起来。

1）联合疫苗

联合数种疫苗抗原的主要目的是减少注射次数的同时预防更多的疾病。但是必须考虑各抗原组份的可溶性、物理兼容性和抗原稳定性。另外，联合疫苗必须避免一些潜在的问题如抗原竞争，表达抑制，当然，副反应不能加重。不过，婴儿免疫接种已实现5种不同抗原一针注射；白喉、破伤风、全菌体或无细胞百日咳、灭活脊髓灰质炎和b型流感嗜血杆菌。将来，以性传播疾病(DTP)或DTacp为“骨干”加入其它抗原会组成6联、7联甚至更高价联合疫苗。因此，未来儿童联合疫苗的发展方向将是使儿童在生命的最初几个月获得对白喉、破伤风、百日咳、脊灰炎、b型流感嗜血杆菌、呼吸道合胞病毒、副流感病毒(1、2、3型)、肺炎球菌感染(包括中耳炎)、脑膜炎球菌感染、甲型、乙型和丙型肝炎、轮状病毒、腺病毒和结核病的保护。未来成人联合疫苗能潜在预防巨细胞病毒、爱泼斯坦巴病毒、细小病毒、人免疫缺陷病毒、单纯疱疹病毒、乳头瘤病毒和沙眼衣原体。

2）癌症疫苗

癌症疫苗可分为三大类：(1)用疫苗预防肿瘤病毒(乙型或丙型肝炎、爱泼期坦巴病毒、人乳头瘤病毒，人嗜T淋巴细胞病毒(HTLV-1)；(2)肿瘤特异免疫治疗(胸部、颈部、结肠直肠和前列腺癌以及黑色素瘤)；(3)非特异免疫治疗(黑色素瘤、肺部、胃肠部、结肠、直肠和膀胱癌)。肿瘤特异免疫治疗用候选疫苗包括：用痘苗病毒或腺病毒载体表达与肿瘤相关的抗原，而对非特异免疫治疗，近似BCG加强细胞免疫或细胞因子的用法。

3）避孕疫苗

随着免疫学研究的进展，发现与生殖有关的激素、精子、卵子都可作为抗原引起免疫应答，影响生殖过程的某些环节从而干扰和阻断妊娠，起到避孕作用。前研究的有希望发展成为免疫避疫苗的有抗精子抗原、抗绒毛膜促性腺激素抗原、抗孕酮抗体等。避孕疫苗所采取的技术手段基本上是新型疫苗，亦即使用蛋白重组技术制备的多肽疫苗。同时，亦可以利用融合多肽制备针对激素的避孕疫苗，以提高其免疫原性。当然理想的避孕疫苗必须是针对生殖系统阻止与生育相关功能的发挥，但又不干扰排卵的过程，不影响性激素的产生，无毒副作用而且免疫次数要少，不发生免疫失败。因此避孕疫苗的研究虽然取得可喜的进展但多数尚处在实验阶段。研制出安全、有效，能供临床使用的避孕疫苗尚需一定时日，还须做进一步深入研究。

二、新型疫苗

1、亚单位疫苗

提取或合成细菌、病毒外壳的特殊蛋白结构，即抗原决定簇制成的疫苗，称为亚单位疫苗。亚单位疫苗仅有几种主要表面蛋白，因而能消除病毒（或细菌）的许多无关抗原决定簇和粗制或半提纯的病毒（或细菌）制剂诱发的抗体，从而减少疫苗的副反应和疫苗引起的相关疾病。此外，表面蛋白都是经过仔细选择的微生物外壳蛋白，没有核酸，绝无致癌的可能性。目前除脑膜炎球菌、肺炎球菌荚膜多糖疫苗、百日咳组分疫苗已在国内外广泛使用外，正在研制或试用的尚有绿脓杆菌外膜蛋白疫苗、钩端螺旋体外膜蛋白疫苗、结核杆菌核糖疫苗等。亚单位疫苗的不足之处是免疫原性低，需与佐剂合用。

2、基因重组疫苗

1）重组DNA疫苗

2）重组活疫苗

3）杂交株活疫苗

4）基因缺失活疫苗

3、合成疫苗

在大分子抗原携带的多种决定抗原特异性的抗原决定簇中，只有少量抗原部位对保护性免疫应答起重要作用。通过化学分解或有控制的蛋白水解方法使天然蛋白质分段，筛选出具有免疫活性的片段，或者是有中和特性的单克隆抗体识别相关抗原部位，这种由人工用仅含保护作用类似天然抗原决定簇的多肽制成的疫苗，称为合成疫苗，也有人称为第3代疫苗。

4、免疫球蛋白载体疫苗

1）抗独特型抗体疫苗

2）表位嵌合免疫球蛋白(Ig)载体疫苗

3）酶结合肽免疫球蛋白(Ig)载体疫苗

三、新型疫苗研制

通过在全球实施EPI，目前每年因此减少了300万儿童的死亡。然而至20世纪末，全球每年仍有1700万人死于感染性疾病（表2），其中一半是儿童，并有相当一部分疾病是可以通过有效疫苗来预防。因此，当前新型疫苗的研制主要集中在对人类威胁最大的疾病。

1、预防呼吸系统疾病的疫苗

1）无细胞百日咳疫苗

2）肺炎和脑膜炎球菌多糖结合疫苗

3）呼吸道合胞病毒疫苗

4）流感减毒活疫苗

2、预防消化系统疾病的疫苗

1）轮状病毒疫苗

2）幽门螺杆菌疫苗

3、预防虫媒传染病的疫苗

1）登革热疫苗

2）莱姆病疫苗

四、新型联合疫苗

1、联合疫苗发展简史

随着疫苗品种和接种次数的增多，增加了疫苗管理的困难，给儿童、家长及医护人员带来许多不便。因此研制联合疫苗，用较少的接种次数来预防更多的疾病已成为目前研制的方向。联合疫苗已有50多年历史。最早使用的联合疫苗有伤寒、副伤寒甲乙联合疫苗和伤寒、副伤寒甲乙和破伤风类毒素联合疫苗及伤寒、副伤寒甲乙、霍乱、破伤风类毒素联合疫苗。这些联合疫苗在世界各国军队中推广使用，获得了满意的防病效果。在儿童免疫方面，自40年代起亦即开发使用联合疫苗。

为进一步减少免疫接种次数，国内外开展了几种联合疫苗同时接种的研究观察。如在注射DPT的同时接种OPV；在受种者不同部位同时注射MMP和DPT-IPV；在不同部位注射DPT和MMR的同时接种OPV。以上研究观察未见接种反应的增强或免疫反应的干扰，说明受种者同时接受多种抗原刺激均有良好的免疫应答，提示研制以含有多种抗原的新型联合疫苗有良好前景。目前现有的联合疫苗（DPT/Hib、DPT/IPV、DTP/HB疫苗以及DPT/Hib/IPV）都是以DPT为核心，加上其他抗原而组成的。近10年来，由于成功研制了联合乙型肝炎（DPT/HB）和结合Hib(DPT/Hib)疫苗，联合疫苗的开发正朝着“全包括（All-inclusive）”联合疫苗发展，如DPT/Hib/IPV/HB疫苗。另外，新开发的抗原也被用来代替“传统”联合疫苗中的抗原，如在DPT中用无细胞百日咳代替全细胞百日咳。将现代疫苗组成联合疫苗，同时保持原有单种疫苗组分的安全性和有效性，实为一种艺术，当然更多的是挑战。现有联合疫苗可分为两大类：一类是多疾病联合疫苗，它包含多种单个疫苗来预防多种疾病。组成这种联合疫苗的单个疫苗通常是分别开发在先，联合在后（无细胞百日咳除外）。另一类是多价（Multivalent）联合疫苗，包含了同一种细菌或病毒的不同亚型或血清型。这些血清在疫苗开发时就联合在一起，未曾分开。

2、联合疫苗的应用及问题

联合疫苗的使用，扩大了1次预防接种的防病范围，提高了免疫接种率，减少了接种器材及劳务费用，有利于免疫计划的安排，受种者及其家长/监护人亦易于接受，并推动了EPI的实施。但现有的联合疫苗在使用中也存在一些问题。

1）有些联合疫苗如DPT、OPV等，需接种多次，易发生脱漏而不能完成全程免疫，或免疫间隔不符

这些都会影响防病效果。同时多价联合疫苗的一个特点是有时它不能对所有的血清型提供保护，尽管3价脊髓灰质炎疫苗可以覆盖所有脊髓灰质炎病毒株，但3价流行性感冒疫苗则不能。1个8价的结合肺炎球菌疫苗只能期待覆盖70%—80%的儿童肺炎。这些信息需要清楚地转达给卫生工作者，使他们对疫苗的有效性有一个现实的期待植。同样，一种疾病可由多种致病微生物引起，如Hib、肺炎球菌和脑膜炎球菌都可引起小儿脑膜炎、肺炎；Hib和粘膜炎莫拉氏菌（MoraxellaCatarrhalis）都可以引起急性中耳炎；轮状病毒可引起50%小儿腹泻等。这些情况应在结合肺炎球菌疫苗、结合脑膜炎球菌疫苗和轮状病毒疫苗的使用指导中加以明确。

2）有些联合疫苗如MMR是活疫苗，对热不稳定

需在冷链系统中保存及运输。冷链装备的配套及运输费用，据估算可占预防接种所需费用的一半，使一些发展中国家难以承受。

3）目前实施的EPI，只是预防了部分儿童传染病

除现有疫苗外，尚有10多种儿童传染病可用疫苗预防，这些疫苗均在研究开发中。随着新疫苗的开发，按防病需要将逐步增加EPI的内容，如WHO已提出将病毒性乙型肝炎（HB）接种纳入EPI，一些发达国家还包括了Hib。今后将有更多的疫苗逐步纳入EPI，如都是单一抗原成分的疫苗，按现行的免疫程序，免疫计划将很难安排，受种者在出生后1年内很难完成众多疫苗的疫苗接种。因此，为提高防病效果和降低费用，亟待研究开发新型的联合疫苗。

但是，不同的国家免疫程序不同，故联合疫苗应有接种程序的可塑性。一个尚无统一认识的问题是DPT和HB的接种程序。WHO推荐在乙型肝炎高发国家HB的接种程序是0、1、6。这与传统的DPT接种程序不一致。给DPT/HB或DTacp/HB在这些国家的使用带来困难。未来联合疫苗的发展将基于区域性流行病学调查，但联合疫苗的使用在发展中国家有不同的成本效益比。市场导向的疫苗开发者因增强与国家免疫计划的顺应性，以便使更多的人群受益于联合疫苗。

3、新型联合疫苗的开发

CVI的最终目标是接种1剂疫苗即可预防多种儿童传染病，即将现有的多种单价疫苗改进为具有相同保护效果的多价联合疫苗。预防接种的途径可以是注射、口服或皮上划痕。目前在研究开发以DPT为基础的新型联合疫苗，以活疫苗为载体的联合疫苗和口服联合疫苗。研制联合疫苗首先要解决的是稳定性问题，要达到2年以上的保存期。联合疫苗中各组分间的化学和物理作用可影响疫苗的免疫应答。其他成分如佐剂、缓冲剂、贮存剂和赋型剂等通常需要重新配伍。多价联合疫苗中这些问题通常较易解决，因疫苗中含有相同性质的成分，如多糖或同属灭活病毒，其中1个组分的稳定性配方通常适用于其他组分，但也需要对每1个组分做专门试验，以保证成品的理化配伍性和稳定性。活病毒间可相互干扰，如1个病毒可因激活免疫应答而产生干扰素从而抑制另1个病毒。

1）以DPT为基础的联合疫苗

DPT已广泛使用40多年，长期预防接种实验证明疫苗安全有效，已纳入EPI，在全世界儿童中普遍使用。同时，DPT成分抗原（尤其是白喉和破伤风类毒素）化学性质稳定，不大可能与可能加入的其他抗原之间发生干扰。而且发展中国家使用的DPT约有60%—70%是这些国家自己生产的，目前用于生产DPT的技术在可预见的将来不大可能被取代。因此，CVI将以DPT为基础的新型联合疫苗列为优先开发项目。

研究开发以DPT为基础的新型联合疫苗，目前有两种设想和步骤。一是在现有DPT基础上加入新的抗原成分，逐步发展成能预防更多疾病的联合疫苗，如DPT—IPV—HB—Hib—HA—RSV（呼吸道合胞病毒）联合疫苗；或是DPT—HB—Hib—IPV—HA联合疫苗。另一设想是在研究可控释放破伤风类毒素的基础上，开发注射1剂的DPT联合疫苗，进而开发注射1剂的DPT—HB联合疫苗。以上联合疫苗组成的设想，是根据防病需要和技术可行性而提出的。如HB疫苗将被许多国家纳入EPI，b型流感嗜血杆菌感染在发达国家中是一种严重疾病，IPV可能替代OPV，所以都优先考虑这几种疫苗与DPT疫苗联合，组成新型联合疫苗。

2）以活疫苗为载体的联合疫苗

生物技术的进展为重组疫苗提供了新的途径，将外源DNA引入预定疫苗载体构建此类疫苗，可将保护性抗原传递至宿主免疫系统。细菌和病毒都可以作为重组疫苗的载体。即将编码目标抗原的基因插入现有活疫苗如痘苗、BCG等疫苗株的基因制成载体疫苗。以痘苗病毒为载体开发新型联合疫苗具有许多优点：痘苗病毒基因组容量大，非必需区多，可用于多种外源基因插入，适用于开发联合疫苗；痘苗病毒稳定，37℃可保存4周，运输不需冷链；采用皮上划痕免疫，使用方便，可给婴儿接种；痘苗病毒易于培养，宿主范围广，无致癌性，生产工艺简单，发展中国家具有生产这种疫苗的能力；生产设备及使用原材料所需费用少，疫苗价廉，以上这些特点均符合CVI开发理想疫苗的战略要求。但以现有痘苗病毒为载体发展联合疫苗，也存在一些问题。如种痘引起的接种反应不易被受种者接受；痘苗病毒是增殖性的，对已具有痘苗免疫力的受种者不能再作加强免疫等，所以还必须寻找新的载体以克服以上不足。

3）口服联合疫苗

20世纪50年代起即已广泛使用OPVI、II、III型3价活疫苗，获得满意的防病效果。口服腺病毒4、7型2价活疫苗在美国士兵中使用亦已20年，证明安全有效。CVI将粘膜免疫法亦列入优先开发项目。这是基于：口服或滴鼻免疫方法简易，易被受种者接受；约有80%-90%传染病的病原微生物是通过粘膜组织进入机体引起，如粘膜已有针对病原微生物的免疫力，在病原微生物播散之前即可被清除。粘膜是一个巨大的免疫系统，不同粘膜部位的免疫学活动可通过共同的免疫系统联结；粘膜免疫产生SIgA，除能阻止病原微生物粘附于粘膜表面并被其吸收外，还可在粘膜上皮细胞中中和病原微生物，或在粘膜中与病原微生物形成复合物，由上皮细胞将其排出处理，所以有很强的免疫作用。但粘膜免疫也有一些缺点，如使用的疫苗量比注射用的大，才能获得同等程度的免疫力；需多次免疫；获得的免疫力衰退较快；以及口服疫苗易受消化液的破坏等。随着新技术的开发及应用，以上不足可望得到克服。

4、风疹的免疫

1）选择性免疫策略

以预防CRS为主要目的，理论上讲针对育龄期妇女免疫就可达到目的。英国早在1970年采用这种免疫方案，开始对11—14岁女孩免疫，1972年接种对象扩大到高危育龄期妇女，包括小学教师、护理人员、儿科和妇产科医院女职工、产前检查诊所和进行婚前指导的妇女。但是Hambling等发现，采用此方案后，虽然15—19岁女性血清抗体阴性率下降1/3，但还不能切断风疹病毒的传播。1978、1980年英国仍然发生风疹流行，对孕妇构成威胁，表明这种策略不全面。1988年起英国开始应用MMR对13—15月龄男女儿童普及免疫。

2）普及儿童免疫策略

美国主要采用此策略，最初对1—12岁儿童普及免疫，以后对1岁儿童常规接种。其目的是提高儿童免疫力、切断风疹病毒传播，达到消除风疹的目的，从而减少或消除了孕妇暴露于风疹的危险性，减少CRS的发生。美国自1969年开始采用这种策略，1976年就收到明显效果，当年风疹发病率下降65%，从1969年的57600例下降到1976年的12400例，至1980年全国仅报告970例风疹病例，比1969年下降98%；1992年仅报告风疹157例，CRS9例，基本实现消除风疹，说明普及儿童免疫对消除风疹和CRS是成功的。但幼儿期间获得的免疫力并不能维持到育龄期，此时孕期感染风疹有导致CRS的可能。

3）综合免疫策略

上述两种策略均有弊端，我国上海市在1—14岁儿童普及免疫的基础上再对新出生儿童1岁时按计划免疫管理接种风疹疫苗或MMR。风疹在儿童中的传播已经控制，在18岁左右再接种1次风疹疫苗，此方案应是“完善免疫方案”。现上海市已将风疹疫苗接种纳入儿童计划免疫管理，风疹病例从每年的万例以上降到1996年的59例。总结国外普及儿童免疫成功消除风疹的经验，结合我国风疹传播十分普遍以及人群风疹免疫监测状况，理想的策略是首先对14岁以下人群进行普遍免疫，尔后对儿童进行常规免疫，有条件的城镇对婚前检查的妇女也进行免疫。这样就可以有效地控制风疹传播，降低风疹发病率，减少CRS的发生。当前的任务是应向居民宣传风疹特别是CRS的危险性，同时宣传我国研制的风疹疫苗的安全性和免疫效果，逐步开展风疹疫苗免疫，以控制风疹的传播和CRS的发生。

4）疫苗接种对胎儿的影响

风疹疫苗病毒无传染性，但风疹病毒可感染胎儿，因为在易感孕妇接种疫苗的流产物中发现疫苗病毒，但宫内感染疫苗病毒对胎儿极少或无真正的危险。

5、流行性腮腺炎的免疫

1）自动免疫流行性腮腺炎减毒活疫苗在国外已经使用，临床保护作用可维持10年以上，初次接种为2岁，无副作用，个别小儿可有低热、皮疹等轻微症状。

2）被动免疫应用痊愈期血液或其丙种球蛋白肌注，有时可起到预防或减轻症状的效果，被动免疫力约维持2～3周。一般成人血、胎盘球蛋白及丙种球蛋白均无预防作用。

3）隔离与留验患者须隔离至腮肿完全消退为止。对接触者应逐日进行检查，见有可疑症状，应隔离观察。

6、水痘疫苗的应用

1）疫苗的常规使用

水痘疫苗初期仅用于免疫缺陷儿童，如急性白血病和肿瘤，患有肾病、哮喘或自身免疫病等接受类固醇治疗的免疫抑制者。后逐渐扩展到健康儿童，其目的是为防制儿童中严重的水痘病例和可能通过降低儿童水痘发病率间接降低带状疱疹发病率。1984年几个欧洲国家批准疫苗用于高危儿童。日本1986年批准疫苗使用范围扩展到正常儿童。1995年美国批准疫苗使用，并由儿科学会推荐免疫程序。1998年在中国批准使用史克必成疫苗，2000年上海生物制品研究所引进国外水痘疫苗生产技术，已有市售产品。

2）疫苗应急接种

疫苗应急接种初用于家庭易感接触者的应急接种。在试验的26名儿童中，按随机、双盲，将其分为疫苗组与安慰剂组，每组各13名，在患水痘儿童的易感兄妹中观察应急接种效果。在指示病例发病5天后对其兄妹接种疫苗，安慰剂组13人中12例出现60—600个典型水痘皮疹；疫苗组13人中仅有4例出现低于50个轻型水痘皮疹，其中3例是在接触3天后接种疫苗，疫苗保护率为67%。如计算接触后3天内免疫者，疫苗免疫效率上升至90%；如以减轻症状为有效标准，保护率则达100%。

水痘疫苗用于暴露后的预防，在一项研究中，对21个家庭的26名接触者接触后3天内进行疫苗接种。结果所有儿童无一人发病，而对照组中19名未接种儿童发生了水痘。在另外一些研究中也获得类似有效的结果，这种结果与水痘致病假设是一致的，即病毒在扩散至内脏前，有4—6天的初始复制期。虽然如此，但学者们还是推荐接触前免疫。

3）疫苗的使用方法

史克必成公司在国内注册销售的冻干剂型疫苗，Oka株培育在MRC5人二倍细胞获得的每剂病毒含量104PUF，复溶后不少于103。3PUF。12月龄—12周岁用单一剂量，13周岁以上用2个剂量，间隔6—10周。对免疫缺陷人群采用与健康人群同一免疫程序。当然也可在免疫后定期检测水痘抗体以确定是否需要再免疫。

4）联合疫苗

20世纪80年代的一些有关水痘疫苗与MMR联合免疫效果的观察表明，各疫苗抗体阳转率满意，但水痘疫苗抗体滴度低于其单独免疫的抗体滴度，其技术关键点为降低水痘疫苗对MMR各成分抗体阳转干扰及联合疫苗中水痘成分的适宜剂量。20世纪90年代已研制出的麻一风一腮一水痘四联疫苗正在进行的人体观察有新进展，1996年美国WatsonB等报道对麻一风一腮一水痘四联疫苗免疫后1年观察，四联疫苗的人体反应、体液及细胞免疫的效果与分别接种单价疫苗结果近似，其免疫持久性仍需长期观察。

第二节 世界癌症疫苗市场预测

症疫苗的商业性批准是现代保健中最渴望的热点之一。在美国有8百多万癌症患者，医师正渴望试验能增加生存机会的任何东西，以改善癌症患者的生活质量。Frost&Sullivan(San.Jase,CA)的新战略保健工业研究指出：在即将到来的年份中，美国癌症疫苗市场将经历爆发性的增长。因为产品正获得美国FDA的批准。Frost&Sullivan估计：在2002年收入将在6000万美元左右，到2007年，化合物年增长率超过100%。目前，有150多种疫苗正处于开发的不同阶段，经过多年的实验室研究和临床开发最后将达到商业化阶段。但是美国FDA还没有批准任何这样的疫苗。而一些这样的产品目前正处于第Ⅲ阶段的临床试验中。Frost&Sullivan医药工业的专家Dhiraj•Ajmani说：“第Ⅲ阶段的临床试验的完成能够导致美国FDA对癌症疫苗的评审和其后的批准，不过，由于他们还没有批准任何癌症疫苗，FDA在批准进程中会更加严格。”“由于每种疫苗都是独一无二的。期望美国FDA每次使用相同的严格标准评价每一种疫苗”。目前，在其它国家有多种癌症疫苗被批准。而美国是很严格和保守的，患者的安全是极其重要的。这会导致长期的批准过程。因为FDA要确保药品是安全和有效的。美国FDA批准的许多药品是具有相同的作用方式，只是类型不同。因而，当一家公司的药品被批准时，通常为该种类所有药品的被批准踢开了大门。癌症疫苗有点不同，所有这些药品的机理都是相同的，刺激人体的免疫系统与癌细胞斗争，每一种在它治疗的癌症类型和它如何助动启动免疫系统方面是唯一的。Ajmani说：“第一种癌症疫苗的被批准可以为其它的癌症疫苗打开大门。”“然而，每种疫苗是唯一的，因而期望以个人为基础使用，并且不是作为一种类药物”。目前，正在开发的癌症疫苗与其它的癌症治疗如化疗、放射治疗或外科手术结合，作为辅助治疗。这意味着：假如它们是有效的，癌症疫苗能够提供给每位患者。这种增加的利益鼓励了辅助使用，并且明显地扩大了癌症治疗市场。

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