甲磺酸帕珠沙星技术工艺发展趋势分析

第一节 产品技术发展现状

甲磺酸帕珠沙星属第四代喹诺酮类抗菌药，在国内为三类新药，是日本富山化学公司开发的新一代喹诺酮类抗菌药，2002年在日本首次获准上市，临床研究显示其疗效优于国际市场上销售额最高的三个喹诺酮类药物环丙沙星、氧氟沙星和左旋氧氟沙星。

我国自20世纪70-80年代开始喹诺酮类药物的开发研究，甲磺酸帕珠沙星起步更晚，当前我国甲磺酸帕珠沙星的制备和合成工艺还比较落后，自主开发的能力还有限低、产品质量还不稳定可靠。但可以预见随着甲磺酸帕珠沙星的企业新工艺的运用、成本的降低、产能的扩大及国内外药政的完成，国内外市场将快速扩大，将会取得更大的经济与社会效益。

第二节 产品工艺特点或流程

目前，甲磺酸帕珠沙星的合成路线主要分为两大类，第一类是以四氟苯甲酸为起始原料，在哇诺酮母环形成之前引入l-氨基-1-环丙基，第二类是以左旋氧氟沙星中间体为原料，在哇诺酮母环形成后引入1-氨基-1-环丙基。

第一类合成路线

在第一类合成路线中又分为两条合成路线：第一条先将四氟苯甲酸酯化水解后部分脱羧，分别与二苯基重氮甲烷加成、甲醛加成或者脱羧后的产物直接与N，N，N，，N，-四甲基二氨基甲烷［（Me2N）2CH2］反应，再经环丙基化反应后水解得4-（1-羧甲基-环丙基）-2，3，5-三氟苯甲酸乙酯，后再经CurtiuS重排、酯交换、水解生成ß-酮酸酯基，后与二甲基甲酞胺二甲醇、（s）-2-氨基甲醇反应，环合、水解、氢解制得帕珠沙星。

第二条路线是四氟苯甲酸酯化后，与氰乙酸叔丁酯的碳负离子在4位发生亲核取代反应，然后选择性水解并脱羧，与1，2-二嗅乙烷生成环丙基，同时酯水解，经氰基水解和Hoffman重排，制得4-（1-氨基环丙基）-2，3，5-三氟苯甲酸。先保护氨基，再经酰氯化和酮酸酯化制得丙酮酸酯，环合、水解经11步反应制得帕珠沙星。

第二类合成路线

在哇诺酮母环形成之后引入1-氨基-1-环丙基，主要以左旋环合酯{（S）-9，10-二氟-3-甲基-2，3-二氢-7-氧代-7-H-吡啶并〔l，2，3-de〕［1，4］苯并恶嗪-6-羧酸乙酯）为原料经亲核取代，酯水解，选择性脱羧，环化反应，氰基水解再经H0ffman重排，酸性水解制得目标产物帕珠沙星，总收率34%。

总之，第一类帕珠沙星的合成路线步骤多，反应条件较苛刻，且由于原料的生产技术主要还是集中在欧美一些大的医药集团手中，而国内市场上技术上尚不成熟。而第二条路线，合成步骤短，工艺条件温和。且其原料为左旋氧氟沙星的中间体，目前国内市场的技术成熟，原料易得。针对国内市场现状，目前我国关于帕珠沙星的合成主要集中在第二类合成路线，科研单位的研究也集中在第二条路线工艺条件的优化研究。

第三节 国内外技术未来发展趋势分析

甲磺酸帕珠沙星属于第四代喹诺酮类抗菌药，通过阻碍DNA拓朴异构酶Ⅱ和Ⅳ发挥作用，使细菌DNA无法形成超螺旋，从而抑制细菌繁殖。它对细菌具有选择性毒性作用。其抗菌谱广，对抗革兰氏阴性和阳性菌、厌氧菌、分支杆菌、军团菌、支原体和衣原体均有作用。临床上主要用于各种感染性疾病。

甲磺酸帕珠沙星的合成技术是世界公认的难题，目前帕珠沙星的合成存在反应时间过长，操作过程复杂，合成的收率不高，生产成本较高的特点。未来甲磺酸帕珠沙星合成技术的发展趋势是反应时间短，操作过程简单，合成的收率高，生产成本低。

目前，世界上抗菌药的主力军仍然是青霉素类和头孢菌素类抗生素。新型的第四代喹诺酮类抗菌药被不断地研制开发出来。在未来几十年里，人类对制造甲磺酸帕珠沙星需求会不断增长，甲磺酸帕珠沙星的应用技术将越来越成熟。研究甲磺酸帕珠沙星的生产和合成方法具有很重要的意义。随着甲磺酸帕珠沙星的其他重要性质被逐步开发出来，甲磺酸帕珠沙星将为人类作出更大的贡献。

免责申明：本文仅为中经纵横市场研究观点，不代表其他任何投资依据或执行标准等相关行为。如有其他问题，敬请来电垂询：4008099707。特此说明。