专业性

责任心

高效率

科学性

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去氢孕酮产品技术工艺发展分析

第一节 基本生产技术、工艺或流程

铰据Shepherd等用麦角固醇合成黄体酮的合成途径,Westerhof等以光甾醇为起始原料,缀由Oppenauer氧化、异构忧、催化氢化、臭氧化、加成、重铬酸钠氧化和脱氢反应得到目标产物去氢孕酮。

去氢孕酮合成路线

第二节 新技术研发、应用情况

由于麦角固醇和光甾醇是光学异构体,故在后处理上认为需采用手性柱分离,但陆志仁等利用正相半制备柱(Econosil Silica,10μm)和反相分析柱(Econospher C18,5μm)的两步高效液相色谱法,在实验室规模制备了毫克量级维生素D3的重要异构体光甾醇,且没有发现任何除本身之外的其他异构体杂质。

除此之外,还有许多色谱方法用于分离麦角固醇的光反应异构体,Norman等别用硅胶柱分离维生素D2、速甾醇和麦角固醇,洗提液是含有10%乙醚的正己烷溶液(v/v)。

Shaw和Jefferies用活性氧化铝柱分离异构体,采用含有6%丙酮的石油醚(bp:40~60℃)溶液作为洗提液。

Kobayashi用包含氧化铝的柱子分离光甾醇、速甾醇和麦角固醇,洗提液是2:l(V/V)的正己烷和乙醚。

而Rene Mermet-Bouvier用含有12%氧化铝的硅胶柱分离毒甾醇2、维生素D2前体、光甾醇2、速甾醇和麦角固醇,仅用乙醚洗提,效果不错。

第三节 国外技术发展现状

大量文献报道麦角固醇或7-DHC在紫外线照射下光转化生成维生素D2或D3的同时有副产物光甾醇2或光甾醇3的产生,麦角固醇紫外光转化如图所示。

维生素D前体在37℃热异构生成维生素D已被研究证实,且紫外光的强度和波长对各个产物的产率有很大影响。维生素D前体在296.5nm处产率最高,其生产的理想光源波长为280~300nm,短于280nm的光容易生成速甾醇,而长于300 nm的光易生成光甾醇。但这些报道忽略了反应体系本身的光自吸收效应,当具有连续光谱的入射光穿过的溶液中含有光吸收物质时,除非光吸收物质在整个连续光谱区间光吸收性能完全一样,否则在光吸收物质吸收强的波长处,入射光强度下降幅度大,在光吸收物质吸收弱的波长处,入射光强度减少较少,除强度发生连续变化外,光谱也发生连续变化。实验表明,随着溶液中光吸收物质(如麦角固醇)浓度的增加,光甾醇的产率会相应增加,因此在实验室用高浓度麦角固醇的乙醇溶液(1.5g/L)在低于10℃制备光甾醇已成为常规方法。

第四节 技术开发热点、难点分析

近日,台州万福制药有限公司承担的“去氢孕酮”和浙江司太立制药有限公司承担的“高线度非离子型X-CT造影剂原料药-碘海醇”两项目被列入2008年度国家科技支撑计划和政策引导类计划-国家重点新产品计划,并分别获得50万元的补助经费。

去氢孕酮是以3-乙酰氧基-孕甾-5,7-二烯-20-酮为主要原料经光催化、水解、沃氏氧化及重排四步反应合成去氢孕酮产品,利用该合成工艺技术,产品总收率可达24%以上。去氢孕酮是一种口服孕激素类药,可防止由雌激素引起的子宫内膜增生和癌变,和用于治疗内源性孕酮不足引起的疾病。该项目实施符合国家产业政策,有利于国内去氢孕酮产品的市场发展,并能大量出口创汇,经济社会效益明显。


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