纤维蛋白胶技术工艺发展趋势分析

第一节 产品技术发展现状

目前纤维蛋白原几乎都以经典的冷沉淀方法制备，纤维蛋白多由凝血酶催化纤维蛋白原制备，也有使用重组纤维蛋白的。因子XIII多数从血浆、多级萃取，色谱纯化亦可从胎盘提取，亦有DNA重组者。比如，抑肽酶，是从牛肺提取或DNA重组。凝血酶多从凝血酶原转化，转化的方法为二价阳离子、胰酶等，或从牛肺中提取，和促凝血酶原激酶纯化。凝血酶原多从Cohn部分富含凝血酶原的复合物部分级分离，色谱纯化。重组凝血酶多为DNA编码凝血酶原，然后作上述处理，分离和提纯。

到目前，纤维蛋白胶在美国公布的专利接近300个，欧洲公布的专利超过100个。也有外国在中国申请的专利，在欧洲，相关产品上市已有25年，临床应用也较广泛，据估计销售额也最大。我国自己的专利产品相对少些。国内已有广州倍绣，上海利康瑞生物、华兰生物、上海新兴，四川远大蜀阳药业有限公司、上海生物制品研究所工程有限公司等销售产品。

从纤维蛋白胶的原料来源看，目前使用人血或牛血为原料都有不足之处：其一，不能避免人类血源性传染病如艾滋病、肝炎等传播的机会；其二，近年来疯牛病在世界某些地区传播，其制品在临床使用时受到较为严格的限制；其三，使用人血为原料其来源十分有限，导致产品价格相对较高，不宜在临床上广泛推广使用。

不可否认，尽管存在这样或那样的一些因素，但专家坦承，国外产品在技术水平上有其无可比拟的优势。因为，一方面，国外纤维蛋白胶技术发展已经有20多年的历史，其技术和经验非常成熟；另一方面，国外在纤维蛋白胶科研开发方面的经费投入远远高于国内。

虽说纤维蛋白胶是一种技术成熟、市场应用非常广泛的高科技医用耗材，但其涉及的生产工艺技术并不是任何企业都能够熟练掌握的。专家们在认真分析了目前国产医用纤维蛋白胶生产企业现状时特别指出，像医用纤维蛋白胶的可凝固蛋白的分离和纯化技术，生产技术水平高的企业可使可凝固蛋白的纯度达到70%（一般在50%左右），而生产技术水平低的企业很难做到这一点。

第二节 产品工艺特点或流程

冻干人纤维蛋白胶生产工艺：

1、人纤维蛋白原生产

人纤维蛋白原是以血浆冷沉淀或Cohn组分I（CohnF1）为原料，经溶解后，通过孔径为1.0um的滤器予滤，然后通过0.45μ孔径的滤器过滤，滤过液经计量后转移到S/D灭活罐内进行S/D病毒灭活，灭活结束后，加入预先冷却到-10℃的乙醇溶液，搅拌、调节PH，保持温度-1～-2℃，静置一定时间后离心分离。收集沉淀再经过两次溶解和乙醇沉淀，最后将沉淀溶解后，进行超滤透析，经除菌过滤后，分装，半成品检验合格后，冷冻干燥，即为成品。

2、人凝血酶生产

人凝血酶是以血浆中分离出的组分Ⅲ（FⅢ）沉淀为原料，经溶解液溶解，PEG沉淀，离心后收集上清液，上清液经孔径为0.45/0.22μ的复合膜滤器过滤后，计量，打入S/D灭活病毒罐进行S/D病毒灭活。

经S/D灭活后的制品加入平衡好的DEAE-Sephadex-A50凝胶进行吸附，吸附后的蛋白液转入层析柱，凝胶经洗涤、洗脱后，收集洗脱液，洗脱液经超滤透析浓缩后，加入激活剂激活，激活后的制品进行凝胶吸附纯化，最后经超滤、除菌过滤后分装、检验合格后冷冻干燥即得成品。

3、融合

将冷冻干燥后的人纤维蛋白原和人凝血酶与注射水装配在一起，即为成套的冻干人纤维蛋白胶。

第三节 国内外技术未来发展趋势分析

纤维蛋白胶的止血和粘合特性在外科领域发挥了重要作用，随着对其生物学特性、临床安全性和释放降解机制研究的进一步深入，有望成为外科医生的有力武器。纤维蛋白胶的研究方向主要有：

1、进一步提高安全性，尽量减少因使用人血制品而造成疾病传播的危险。基因工程产品或利用转基因动物产生人源性蛋白质，以减少感染和异种交叉反应可能是今后的发展方向。

2、含纤维蛋白胶组分创面敷料的开发应用，可在止血的同时，促进伤口愈合过程;如可吸收性纤维粘合绷带等。此类制品尤适用于战伤、烧伤等较大创面的处理。

3、在涉及血管和其他空腔脏器的微创吻合和止血方面，纤维蛋白胶有望发挥独到的止血和粘合特性，有效控制创面渗血，并减少和预防吻合口漏的发生。

4、理想的细胞支架应该具有良好的组织相容性、降解速度、一定的机械强度、可塑性；利用细胞生长贴附的细胞-材料界面，具有无毒、无免疫反应等特点。纤维蛋白胶作为细胞支架材料还存在降解时间较快、机械性能较差等缺陷。如何改善纤维蛋白胶的降解时间，增强其力学性能将是今后研究的方向。

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