2008-2010年法莫替丁注射液产品生产工艺与研发分析

第一节 法莫替丁注射液生产工艺介绍

法莫替丁10.0g，门冬氨酸4.0g1mol/L。盐酸或氢氧化钠溶液适量，调pH值至5.5，注射用水加至1000ml。最佳工艺为按上述处方量称取法莫替丁10.0g和门冬氨酸4.0g，加入热注射用水60~80℃约900ml中，不断搅拌使溶后，用1mol/L盐酸或氢氧化钠溶液适量，调pH值至5.5，然后按配制总量加入0.05%药用炭即0.5g，加热煮沸15min，趁热抽滤脱炭补加注射用水至1000ml，取样测定药液pH值和含量合格后，精滤、灌封于2ml安瓿中。115℃热压灭菌30min，检查澄明度合格后，印字包装即得。
第二节 国外法莫替丁注射液生产工艺发展阶段比较

法莫替丁注射液最初由日本公司研制成功，之后美国企业获准生产，近年来已经在上百个国家和地区上市，产品得到了广泛的应用，工艺已经成熟，价格较低、疗效好，为消化性溃疡病带来了福音。

第三节 我国法莫替丁注射液生产工艺创新路径

 法莫替丁注射液由中南大学湘雅二医院药学部和衡阳恒生制药有限公司研制提供样品批号为20090810、20090905、20090906、20090907， 规格：2ml：20mg。法莫替丁对照品：由中国药品生物制品检定所提供，含量为99.9%，法莫替丁注射液市售对比品：上海信谊金朱药业有限公司生产提供，商品名：信法丁，批号：090701，规格：2ml20mg，乙腈和甲醇为色谱纯；其他试剂均为分析纯。

处方工艺优化在确定本研制的法莫替丁注射液规格为2ml：20mg的基础上，对本品的处方工艺进行优化。

1、考察活性炭对法莫替丁的吸附

称取法莫替丁25.0g和门冬氨酸10.0g，加注射用水6080使之溶解，调pH值至5.5补加注射用水，均分成5份，分别加入0、0.03%、0.05%、0.10%、0.20%药用炭，封口。煮沸15min后，抽滤、精滤、灌封、115热压灭菌30min即得。以活性炭对法莫替丁的吸附以及对制剂热原检查等为指标进行考察。结果表明：加入配液总量0.05%的药用炭，加热煮沸15min最佳。

2、灭菌条件的选择

称取法莫替丁25.0g和门冬氨酸10.0g，加注射用水60~80℃使之溶解，调pH值至5.5，然后按配制总量加入0.05%药用炭即1.25g，加热煮沸15min，抽滤，加注射用水至2500ml。精滤、灌封、取其中50支不灭菌，剩余的样品等分成3份，其中一份于121℃热压灭菌20min，一份于115℃热压灭菌30min，一份于100℃流通蒸汽灭菌45min，即得结果表明热压灭菌115℃，30min最佳。

3、确定药液值范围

 称取法莫替丁10.0g和门冬氨酸4.0g,各5份，分别加入注射用水60~80℃约900ml中，搅拌使溶，调节药液pH值至4.0、4.5、5.0、5.5、6.0，加入0.05%药用炭，煮沸15min抽滤脱炭，加注射用水至1000ml检查合格后，精滤、灌封于2ml安瓿中，115℃热压灭菌30min即得。结果表明本品pH值范围制订为4.5~6.0生产中一般控制，pH值在5.5左右。

第四节 国内法莫替丁注射液生产设备介绍

法莫替丁注射液生产过程中需要配液设备、灭菌柜、盛放药液的容器等。

第五节 国内法莫替丁注射液生产设备应用分析

1、动态粉粒蒸汽灭菌设备的特点

动态粉粒压力蒸汽灭菌器采用管道式连续输送密封湿热蒸汽灭菌技术，能满足制药工业、食品工业中能耐短时间湿热蒸汽作用于粉状和粒状物品的连续高效、快速灭菌的需要。以张家港市神农药机研制的DT系列动态粉粒压力蒸汽灭菌器为例，其特点：（1）粉粒状灭菌物进出灭菌室和整个输运过程在密封的管道内连续进行，不会产生二次污染。（2）灭菌物的输送用压缩空气风力来进行，结构简单，安全可靠。（3）灭菌后的灭菌物可后接干燥、粉碎和分离设备，衔接方便，节省能源。（4）超高温150℃，快速短时间≤60s的快速高效灭菌，生产效率高，对灭菌物的品质影响小。（5）自动计算机程序控制和记录，准确可靠。（6）自动在线清洗管道系统，洁净卫生。

 2、专业化特殊需要的湿热灭菌设备

制药行业中大输液产品是量大面广的产品，产品的灭菌工艺高质量、高效率是厂家普遍的要求。近几年来，大输液产品的湿热蒸汽灭菌走过了重力灭菌、快速冷却灭菌、水浴式灭菌、旋转式灭菌等诸多过程，这些灭菌方法都是间断式灭菌。

采用连续流水线生产方法是大输液产品湿热蒸汽灭菌的一种发展。连续生产、每个包装并不断地转动和翻滚，是克服大输液产品热敏性、提高热交换能力、保证灭菌物受热的均匀与缩短灭菌总周期的有效措施，从而获得高效的生产能力。同时，也是目前大输液产品湿热蒸汽灭菌设备的发展方向。

 
     第六节 我国法莫替丁注射液设备技术研发分析

1、专业化特殊需要的湿热灭菌设备发展趋势

为适应专业化特殊产品的生产要求，许多灭菌设备的生产企业将通用性产品转变为生产各种专业化湿热蒸汽灭菌设备。目前，市场上已有的专业化设备有中成药灭菌柜、旋转式灭菌柜、安瓿灭菌柜、纯蒸汽洁净灭菌柜等产品，都是为满足各种灭菌物品的特殊的生产工艺而设计的产品。随着各种生产工艺，特别是药品生产企业与国际接轨，要求灭菌产品的设计与灭菌工艺相结合，必然会有更多新颖的专用湿热蒸汽灭菌设备随之产生，湿热蒸汽灭菌设备面向生产企业的专业化设计是发展的必然趋势。

 2、湿热蒸汽灭菌设备向低温化方向发展

随着药品工业的发展，越来越多的不耐高温湿热蒸汽的物品需要灭菌处理。若采用现有的一些灭菌方法，不是成本高就是对环境或灭菌物品造成各种各样的不利影响。湿热蒸汽灭菌是最理想的安全环保型灭菌方法，但较高的灭菌温度（115～134℃）阻碍了它在低温灭菌方面的应用。通过多年来从事灭菌设备工作者的努力，目前在低温湿热蒸汽灭菌技术方面有了很大的突破，已研制出几种较为理想的适用于低温灭菌的产品，也随着近来绿色有机食品的发展，蒸汽灭菌的低温类灭菌设备倍受人们的青睐。

1）湿热蒸汽与净化的压缩空气混合的低温灭菌设备

湿热蒸汽与净化压缩空气混合的低温灭菌设备就是先使湿热低温蒸汽进入灭菌室内加热灭菌物品，达到灭菌温度后用净化的压缩空气与蒸汽轮流进入灭菌室，当灭菌室温度高时，关闭蒸汽，进入压缩空气使灭菌室降温的同时排除一部分。灭菌室内蒸汽和压缩空气混合的气体使灭菌室内的压力保持相对平衡，灭菌温度达到稳定。被灭菌的物品在这种混合气体环境中进行灭菌处理。灭菌完成，关闭蒸汽进入阀，打开压缩空气阀使净化灭菌的压缩空气进入灭菌室。同时，打开排气阀排除灭菌室内有一定温度的混合气体，使灭菌物品冷却到所要求的温度。

这种低温灭菌设备最大的优点在于，两种混合介质湿热蒸汽和净化后压缩空气都是无毒无害的气体，对灭菌物和排放环境均不会产生污染，十分安全卫生。

2）湿热蒸汽及灭菌剂混合的低温灭菌设备

湿热蒸汽及灭菌剂混合的低温灭菌设备是一种很有发展前途的产品，其混合物的灭菌剂可以是甲醛、乙醇、过氯乙酸、环氯乙烷等。在现有灭菌设备中，往往把蒸汽作为加热的工作介质，甚至不直接进入灭菌室。例如，现有大部甲醛和环氯烷灭菌设备，都是把蒸汽作加热能源来设计，实际上湿热蒸汽是一种良好的“灭菌剂”，把蒸汽湿热灭菌作用与灭菌剂的烷基化、氯化等作用相结合后协同灭菌，提高了灭菌效果和可靠性。根据灭菌物品的不同要求，设计出不同湿热蒸汽和灭菌剂相结合的混合式或低温灭菌设备也是一种发展趋势。

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