甘草应用分析

甘草（glycyrrhiza）从古至今，广为药用。现代医学研究证明，甘草主要作用成分是甘草酸，后者分子结构中含1个甘草次酸分子和2个葡萄糖醛酸分子。近年来药理和临床研究发现，甘草酸及其衍生物具有保肝、解毒、抗变态反应等多种生物学作用，引起国内外学者的广泛关注。国内连云港正大天晴制药有限公司1994年已将甘草次酸/甘草酸制成临床应用制剂甘利欣，广泛用于肝炎及炎症性皮肤病，收到良好效果。为加深对甘草酸的认识，现就国外这方面研究的进展综述如下：

第一节 药代动力学研究

国外学者从细胞水平、到动物体内代谢以及在人体生物利用度进行的广泛研究，为临床合理用药提供了重要依据。Takeda等为阐明甘草酸口服后的代谢状况，以大鼠作为模型，比较口服或静脉给予治疗剂量的甘草酸和甘草次酸。结果发现，静脉给予甘草次酸后，血浆浓度快速下降，平均保留时间（MRT）为（1.1±2.0）h；口服甘草次酸后，MRT为（9.3±0.6）h；口服甘草酸后，血中未能测到甘草酸，但可测到高浓度的甘草次酸，其MRT达到（19.9±1.3）h；而静脉给予甘草酸后血浆甘草酸水平迅速下降，2h后即测不到，而血浆甘草次酸的浓度显示双峰，即30min时出现小峰，11.4h出现大峰，MRT为（18.8±1.0）h，大峰的血浆浓度曲线形状和口服甘草次酸后的图形相同，呈缓慢上升和下降过程。

进一步用肠道无菌大鼠作模型，发现无论静脉或口服给予甘草酸，血中均未能测到甘草次酸。因此，可以认为甘草酸在体内代谢成甘草次酸而发挥作用，而这一转化过程依赖肠道正常菌群分解，且缓慢进行。VanRossum等的研究发现，静脉注射的甘草酸首先在肝细胞内由溶酶体中的β-D一葡萄甘酸酶代谢成3-单-葡萄甘酸、甘草次酸，前者在肝脏中能进一步代谢，需随胆汁排入肠内，由肠内细菌代谢成甘草次酸，再吸收入血。因此，临床上应用甘草酸时，应注意胆汁排泄功能正常，且需保持肠道正常菌群，方能充分提高甘草酸的生物利用度。

甘草酸及其衍生物在体内的清除过程也引起关注。VanRossum等为健康志愿者静脉给予甘草酸，其半衰期（t1/2）和整体清除率（Cltot）分别为2.7～4.8h和16～25ml/h/kg；对8例慢性肝炎病人静滴甘草酸后发现，其t1/2和Cltot分别是前者的2倍和0.7倍，且Cltot与丙氨酸氨基转移酶（ALT）和草酰乙酸氨基转移酶（AST）呈反比（r分别为-0.783和0.739）。Yamamura等比较急性肝炎和肝硬化病人体内甘草酸的清除过程，发现急性肝炎、肝硬化者t1/2分别为2.7～7.6h和6.2～40.1h，Cltot分别为2.8～23.2ml/h/kg和1.4～12.9ml/h/kg；与正常人相比，t1/2在急性肝炎和肝硬化分别延长2倍和8倍，而Cltot分别减少0.7倍和0.23倍。随着肝功能状况改善，其t1/2和Cltot也逐渐恢复正常。

这些研究提示，肝脏是甘草酸及其衍生物主要代谢场所，其清除速率与肝功能状况密切相关。

第二节 甘草酸防治肝损害的机制研究

长期研究证明，甘草酸通过抗炎、抗脂质过氧化、调节免疫和稳定溶酶体等作用，可有效地防治实验性和临床各种肝损害。近年来，国外学者对甘草酸防治肝损害作了深入研究，进一步丰富和加深了对甘草酸治疗各种肝损害机制的认识。

Okamoto等以小鼠肝损伤作模型，观察甘草酸对Fas介导的肝损伤。如预先给予甘草酸，可以有效地阻止Fas抗体诱导的血浆转氨酶水平，且呈剂量依赖性。进一步研究发现，甘草酸可以在体内抑制半胱氨酸蛋白酶样活性，但将甘草酸在体外与Fas介导的肝损伤肝膜质液相互作用，并未显示这一作用。作者认为，甘草酸可有效地防止Fas介导的肝损伤，作用机制可能与干扰半胱氨酸蛋白酶上游激活有关。Okamoto等的研究还发现，甘草酸可以保护ConA介导的肝损伤，作者应用ConA诱导小鼠肝损伤，这种损伤依赖于细胞因子的释放。将ConA静脉注入小鼠后12h，给予甘草酸可有效地降低血清ALT和AST峰值，但检测血浆IFNr、肿瘤坏死因子α（TNFα）、白介素（IL）-2和IL-6并未受到影响。结果提示，甘草酸可以保护ConA介导的肝损伤，但这一作用并非通过抑制细胞因子释放来完成。上述研究提示，甘草酸保护肝损伤机制比较复杂，有必要深入研究。

甘草酸治疗丙型肝炎受到国外学者的关注。VanRossum等总结日本临床资料发现，短期使用甘草酸治疗可有效地降低血清ALT水平，并且肝组织损伤得到改善，长期应用可以预防肝细胞癌变征象的发生。Taubota等观察联合应用甘草酸和熊脱氧胆酸治疗170例丙型肝炎患者，发现联合应用可以提高甘草酸降低血清ALT和rGT水平能力，尤其对rGT水平降低更为显著，且无明显副作用，但对HCVRNA水平无影响，这种联合疗法是一种改善肝功能有效而安全的治疗手段，可以作为慢性丙型肝炎干扰素治疗，尤其是对干扰素有抵抗作用患者的一种替代疗法。同样VanRossum等选择57例对干扰素治疗无反应的患者，按每次剂量为80mg、160mg和240mg将病人分为3组，每周3次，连用4周。结果发现治疗2天后，3组治疗组血清ALT值下降15%，与对照组相比P<0.02；疗程结束后，其平均ALT下降26%，而对照组仅为6%，且这种治疗作用无明显剂量依赖性。上述研究提示，甘草酸治疗丙型肝炎疗效确切。

甘草酸抗肝纤维化和抗肿瘤作用也受到关注。国外学者研究发现，甘草酸通过以下机制达到抗纤维化作用：（l）可以显著抑制I、III型胶原mRNA的表达。（2）通过减轻肝细胞炎症反应而达到预防肝纤维化或阻止肝纤维化的进程。（3）甘草酸的糖皮质激素样作用可以降低脯氨酸羟化酶活性，促进胶原降解。Shiota等应用二乙亚硝胶（NDEA）诱发小鼠肝癌作模型，观察甘草酸对肝癌发生的抑制作用。结果发现，甘草酸预防组其肝细胞癌的平均指数为0.71，与对照组（0.16）的差异显著。作者认为，甘草酸可显著抑制NDEA介导的肝细胞癌。

第三节 甘草酸抗变态反应作用

甘草酸抗变态反应作用早已引人注目。由于甘草酸在结构上与糖皮质激素相似，在体内可延缓皮质激素的代谢，且对下丘脑垂体肾上腺轴无明显影响，故作为皮质激素的替代治疗，目前已用于包括皮炎、药疹、结缔组织病以及与自身免疫反应密切相关的疾病如银屑病等。由于甘草酸抗炎作用仅接近于泼尼松，且作用缓慢，故仅作为上述疾病的辅助治疗，或皮质激素减量或撤退过程中的替代治疗药物。早在80年代，就已经观察到，甘草酸除有糖皮质激素样作用外，还可以直接抑制补体活化，降低循环免疫复合物水平。

体外研究发现，甘草酸可显著抑制抗原细胞对T细胞的过度激活作用，并抑制由TNFα介导的细胞毒作用，从而调节免疫反应。另外，还发现甘草酸可以调节T细胞释放细胞因子，使Thl/Th2保持平衡。Imanishi等观察发现，甘草酸可以显著抑制大鼠腹腔肥大细胞释放组织胺，且与地塞米松有协同作用。上述这些研究为甘草酸治疗变态反应性疾病提供了重要的依据。

总之，由于甘草酸具有抗炎、抗过敏及抗微生物等多种功效，理论上讲可以用于各种原因所致的炎症性疾病。随着目前国外对甘草酸及其衍生物药理作用研究的深入，相信甘草酸的临床应用前景将更加广阔。

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